Neuer Wirkstoff könnte die Entwicklung von Alzheimer bremsen

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Forschende zeigten, wie ein Enzym Zellstress auslöst und in einem
selbstverstärkenden Prozess das Fortschreiten von Alzheimer begünstigt.
Das Team entwickelte einen Wirkstoff, der diesen Teufelskreis unterbricht.
Bei behandelten Mäusen schritt die Demenzerkrankung deutlich langsamer
voran.

«Compound 10» (Substanz 10) nennt Ursula Quitterer die chemische
Verbindung, die ihr Team entwickelt hat und die die Alzheimer-Krankheit
verlangsamen könnte. Quitterer ist Professorin für Molekulare
Pharmakologie an der ETH Zürich. Bis jetzt testete sie den Wirkstoff erst
an Mäusen, und da zeigte er vielversprechende Wirkungen: Das für die
Demenzerkrankung typische Absterben von Nervenzellen verläuft deutlich
langsamer, und die Tiere überleben länger.

Die Substanz ist das Resultat aus Forschung, die vor fast 20 Jahren
begonnen hat. Quitterer erhielt damals von einem Arzt und Kollegen am Ain-
Shams-Universitätsspital in Kairo Gewebeproben von dessen Patient:innen.
Es handelte sich um Hirngewebe, das der Arzt bei Tumoroperationen
entnommen hatte, sowohl von Personen, bei denen eine Demenz diagnostiziert
worden ist, als auch von solchen ohne Demenz.

Neuer Angriffspunkt für Medikament

Quitterer arbeitete mit diesen Proben. Um zu verstehen, was sie damit
genau machte, müssen wir leicht ausholen: Zentraler Gegenstand ihrer
Forschung war damals wie heute ein körpereigenes Enzym, das in vielen
menschlichen Zellen wichtige Dienste verrichtet: GRK2. Als
Regulationsprotein hilft das Enzym Zellen, auf Signale, Stress und
Belastungen richtig zu reagieren. Es ist zum Beispiel im Herzen aktiv,
aber auch im Gehirn, wo es die Funktion von Nervenzellen unterstützt.

Mit molekularen Untersuchungen der Gewebeproben aus Kairo und Forschung an
Mäusen zeigte Quitterers Team, welche wichtige Rolle das Enzym GRK2 bei
Demenzerkrankungen spielt. Jüngst veröffentlichten die Forschenden ihre
Ergebnisse in der Fachzeitschrift Cell Reports Medicine.

Wenn das Schutzprotein seine Funktion verliert

Vom Enzym GRK2 kommen in Zellen zwei Formen vor: eine normal funktionale
Form und eine, die vom zellulären Stoffwechsel inaktiviert worden ist.
Quitterer und ihr Team fanden heraus, dass im Hirngewebe von Patient:innen
mit Demenz die inaktivierte Form gehäuft vorkommt. Dasselbe konnten sie
bei Mäusen zeigen – konkret in einem Mausmodell für die Alzheimer-
Krankheit.

Die Forschenden wiesen auch nach, dass die inaktive Form dieses Enzyms bei
Demenz in Hirnzellen Verklumpungen bildet. Diese lagern sich an die
Mitochondrien (die zellulären «Kraftwerke») an und schädigen diese. «Die
GRK2-Verklumpungen verstopfen die Poren der Mitochondrien, wodurch diese
weniger Energie bereitstellen können. Das führt in den Zellen zu einer
Stresssituation», erklärt Quitterer.

Ausserdem beobachteten die Forschenden in Versuchen bei Mäusen, dass das
inaktive GRK2 die Produktion von Beta-Amyloid fördert, dem
Proteinfragment, das als Hauptauslöser der Alzheimer-Krankheit gilt.

Damit nicht genug. Es kommt zu einem selbstverstärkenden Prozess: Beta-
Amyloid setzt die Nervenzellen unter Stress. Dieser Zellstress wiederum
führt zur Bildung von mehr inaktivem und verklumptem GRK2 – es schliesst
sich ein Teufelskreis, der zu einem Fortschreiten der Demenzerkrankung
beiträgt.

Anti-Aging-Effekt

Mit der Absicht, diesen Teufelskreis zu durchbrechen, entwickelten
Quitterer und ihre Kollegen daraufhin mehrere chemische Verbindungen, die
sie in Zellkulturexperimenten und bei Mäusen testeten. Dabei erwies sich
die Substanz 10 als besonders wirksam. Sie verhindert, dass die
GRK2-Moleküle Verklumpungen bilden. Die Mitochondrien funktionieren
dadurch besser, es lagert sich in den Zellen weniger Beta-Amyloid ab, die
Nervenzellen behalten ihre Funktion und sterben nicht ab.

Zudem beobachtete das Team bei den Mäusen Effekte ausserhalb des Gehirns:
Die Substanz 10 beeinflusste Herzfunktion und Alterungsprozesse positiv.
So bekamen die Tiere im Alter weniger graue Haare.

Warum die Forschung so lange dauerte
Die Forschenden meldeten die Substanz 10 zum Patent an. Die
Grundlagenforschung ist nun abgeschlossen. «Sie dauerte so lange, weil in
der Alzheimerforschung alles so lange dauert», erklärt Quitterer. Weil man
eine Alterserkrankung untersuche, arbeite man mit älteren Tieren. Für
Mäuse heisst das ein Alter von eineinhalb bis zwei Jahren. Und jedes
Experiment, aus dem man Schlüsse ziehen kann, die dann zur Planung des
nächsten Experiments führen, dauere rund eineinhalb bis zwei Jahre. «Das
geht alles sehr viel langsamer als beispielsweise in der Krebsforschung.»

Nun suchen Quitterer und die ETH Zürich nach einer interessierten Firma,
welche die nächsten Schritte unternimmt auf dem Weg zu einem Medikament.

«Alzheimer ist eine sehr komplizierte Krankheit», sagt Quitterer.
Derzeitige Medikamente heilen die Krankheit nicht, sondern können
höchstens den Verlauf um einige Monate hinauszögern. «Daher ist es so
wichtig, dass wir nun mit GRK2 ein neues Zielprotein ausgemacht haben und
einen Wirkstoff, der über GRK2 und somit über einen anderen Mechanismus
wirkt als bisherige Alzheimer-Medikamente.» Die Substanz 10 könnte
dereinst in Kombination mit anderen Medikamenten die Situation der
Betroffenen verbessern.