Universität Greifswald an der Aufklärung eines jahrzehntealten Rätsels der Blutgerinnung beteiligt

fTeilen

Warum bilden sich in unserem Blut normalerweise keine gefährlichen
Gerinnsel? Doch was passiert, wenn dieser Schutzmechanismus versagt? Ein
internationales Forschungsteam unter Beteiligung der Universität
Greifswald ist der Antwort auf diese zentrale medizinische Frage einen
großen Schritt nähergekommen. Die Ergebnisse wurden kürzlich im
Fachjournal Journal of Thrombosis and Haemostasis veröffentlicht.

Die Wissenschaftler*innen aus Greifswald und der KU Leuven (Belgien) haben
erstmals im Detail entschlüsselt, wie ein wichtiges Enzym im Blut –
ADAMTS13 – strukturell reguliert wird. Dieses Enzym wirkt wie eine Art
„Sicherheitsmechanismus“: Es verhindert, dass sich gefährliche
Blutgerinnsel bilden, die kleine Gefäße verstopfen können.

Ein langes ungelöstes Rätsel

Die Studie liefert das bislang genaueste Modell dafür, wie ADAMTS13
zwischen seinem inaktiven und aktiven Zustand wechselt. „In der Fachwelt
war bekannt, dass ADAMTS13 in einem geschlossenen Zustand existiert“,
erklärt Erstautor Norman Geist von der Universität Greifswald. „Aber wir
verstanden die strukturelle Logik dahinter nicht. Die Ergebnisse sind sehr
wichtig, da sie endlich einen klaren Entwurf für ein Rätsel liefern, das
Forschende seit über 20 Jahren zu lösen versuchen.“

Im Zentrum der Entdeckung steht ein bislang unterschätzter Bestandteil des
Enzyms: eine flexible Verbindungsregion, der sogenannte „L3-Linker“. Die
Forschenden konnten zeigen, dass dieser Bereich wie eine eingebaute
Schutzkappe wirkt. Er blockiert wichtige Bindungsstellen und hält das
Enzym so inaktiv – bis es tatsächlich gebraucht wird. Dabei ahmt es das
eigentliche Substrat VWF-A2 per Ähnlichkeit der Aminosäure-Sequenz nach.

Veranschaulichen lässt sich das Prinzip wie ein Reißverschluss:
Verschiedene Teile des Enzyms „verhaken“ sich miteinander und
stabilisieren den geschlossenen Zustand. Wird ADAMTS13 benötigt, kann sich
diese Struktur schnell wieder öffnen.

Simulation trifft Experiment

Um diesen komplexen Mechanismus sichtbar zu machen, kombinierten die
Forscher*innen aufwendige Computersimulationen mit experimenteller
Laborarbeit. Dabei kam ein in Greifswald entwickelter Algorithmus zum
Einsatz, der Bewegungen von Biomolekülen besonders effizient und präzise
berechnen kann. Die Simulationen hingegen liefen über mehrere Jahre auf
speziellen Hochleistungsrechnern in Göttingen, da eine besondere
Leistungsfähigkeit notwendig war.

„Diese Arbeit zeigt, wie fortschrittliche computergestützte Modellierung
und experimentelle Thromboseforschung heute auf einem beispiellosen Niveau
zusammengeführt werden können“, sagt Dr. Mihaela Delcea, Professorin für
Biophysikalische Chemie an der Universität Greifswald. Die Ergebnisse
helfen nicht nur, grundlegende Prozesse im menschlichen Körper besser zu
verstehen. Sie könnten langfristig auch neue Ansätze für die Behandlung
schwerer Erkrankungen liefern. Dazu gehört etwa die seltene, aber
lebensbedrohliche thrombotische thrombozytopenische Purpura (TTP), bei der
die Regulation von ADAMTS13 gestört ist.

Perspektiven für neue Therapien

„Wenn wir genau wissen, wo sich dieser molekulare Reißverschluss befindet,
können wir künftig deutlich präzisere Therapien entwickeln“, sagt Norman
Geist. „Langfristig könnte das die Entwicklung von Molekülen ermöglichen,
die ADAMTS13 bei Fehlregulationen wieder in seinen geschlossenen Zustand
versetzen oder dort stabilisieren.“