Neue ESO/EANS-Leitlinien Management der intrazerebralen Blutung (ICB) – Prof. Dr. Thorsten Steiner im Interview

fTeilen

Auf dem ESOC in Helsinki wurden die neuen ESO/EANS-Leitlinien zum
Management der intrazerebralen Blutung vorgestellt. Rund 3,4 Millionen
Menschen weltweit sind jährlich von einer ICB betroffen. Hirnblutungen
führen zu 2,8 Millionen Todesfällen. Seitdem 2014 die letzte Leitlinie der
Europäischen Schlaganfallorganisation (ESO) zur Behandlung spontaner ICBs
veröffentlicht wurde, hat sich die Evidenzlage durch zahlreiche
randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) und hochwertige
Beobachtungsstudien erheblich erweitert. Eine Aktualisierung der
Leitlinien war dringend erforderlich. Prof. Dr. Thorsten Steiner,
Frankfurt (Main), hat federführend daran mitgearbeitet.

Nach Einschätzung der DGNI sind die neuen ESO/EANS-Leitlinien zur
Intrazerebralen Blutung eine „sehr gelungene Bündelung der aktuellsten
Evidenz zu einem Thema, das für uns NeuroIntensivmediziner extrem wichtig
ist“. Was ist der Hintergrund, dass eine Aktualisierung der Leitlinien
dringend erforderlich wurde?

Prof. Steiner: Zunächst einmal freue ich mich über Ihre Einschätzung. Eine
neue Leitlinie war aus folgenden Gründen erforderlich:
1.      Die letzte Leitlinie der ESO zu intrazerebralen Blutungen (ICB)
wurde 2014 veröffentlicht.
2.      In den Jahren danach wurden vergleichsweise wenige große
randomisierte Studien (RCTs) durchgeführt.
3.      Diese Studien zeigten zwar einen Einfluss auf Surrogatparameter,
wie z.B. die Reduktion des Hämatom-Wachstums. Die Interventionen hatten
aber keinen positiven Einfluss auf das klinisch- funktionelle Ergebnis
(Outcome).
4.      Erst in den vergangenen zwei Jahren sind große RCTs veröffentlicht
worden, die einen Benefit einer Intervention zeigten, wie (INTERACT-4
(Blutdruck), INTERACT-3 (Care Bundle), ENRICH (minimal invasive
Neurochirurgie), ANEXA-I (Andexanet Alfa), SWITCH (dekompressive
Hemikraniektomie).
Die erste der europäischen Leitlinien zum Management intrazerebraler
Blutungen stammt aus dem Jahr 2006.[1] Sie erfolgte noch unter der Ägide
der European Stroke Initiative (EUSI), dem Vorläufer der ESO, und war vor
allem vom Konzept der Hämatomexpansion und der hämostatischen Therapie
geprägt.

Die erste ICB-Leitlinie der europäischen Schlaganfallorganisation (ESO)
wurde 2014 im International Journal of Stroke (IJS) veröffentlicht.[2]
Diese Leitlinie bezog sich auf Studien zur hämostatischen Therapie (FAST
und Phase 2b), die neurochirurgischen Interventionen zur Hämatom-
Evakuation (STICH 1 und 2), und den ersten großen RCT zur Blutdruck-
Senkung (INTERACT-2-Studie). Zusammengefasst zeigten diese Studien zwar
einen positiven Effekt der Interventionen auf die Reduktion des Hämatom-
Wachstums. Es fand sich aber kein Effekt auf das funktionelle Outcome.

Darüber hinaus war die ESO-Leitlinie von 2014 die erste Leitlinie, die
nach dem GRADE-System entwickelt wurde. Zu diesem Zeitpunkt wurde dieses
Verfahren nur sehr begrenzt angewendet. Heute ist diese Bewertungsmethode
von Studien in vielen Leitlinien sichtbar. Das hatte 2014 den Vorteil
einer erstmaligen, vollständigen und systematischen Identifikation und
Bewertung der vorliegenden Evidenz zur ICB. Und daraus ergab sich die
Erkenntnis, dass diese Evidenz ziemlich eingeschränkt war. Somit konnten
wir in vielen Bereich nur sehr schwache oder keine eindeutigen
Empfehlungen geben. In den Jahren nach 2014 wurden nur wenige RCTs
durchgeführt, vornehmlich im Bereich der Blutdruck-Therapie, wie
beispielsweise INTERACT-2, ATACH-2 oder ADAPT-ICH, der Sekundärprävention,
wie beispielsweise RESTART.

Vor diesem Hintergrund begannen wir vor ca. 4 Jahren mit der Konzeption
einer neuen ESO-Leitlinie. Ursprünglich sollte diese bei der ESOC 2024 in
Basel vorgestellt werden. Aber im Frühjahr 2024 zeichnete sich ab, dass
2024 und 2025 wenigstens 6 RCTs (INTERACT-4 (Blutdruck), STOP-MSU
(Tranexamsäure), ENRICH (Minimal Invasive Surgery), ANEXA-I (Andexanet
Alpha), SWITCH (dekompressive Hemikraniektomie), MISICH (Vergleich
neurochirurgischer Interventionen) veröffentlicht werden würden. Aus
diesen Gründen, entschlossen wir uns, diese Veröffentlichungen abzuwarten
und in die Leiltinie aufzunehmen, um diese im Mai 2025 bei der ESOC in
Helsinki am 23.05.2025 zu präsentieren und am gleichen Tag im European
Stroke Journal (ESJ) zu veröffentlichen.[3]

Die Leitlinien, an denen Sie federführend mitgearbeitet haben, sind ein
europäisches Projekt. Welche Bedeutung wird das haben?

Prof. Steiner: Bereits bei der Zusammenstellung der Arbeitsgruppe für
diese ursprünglich als reines „ESO-Produkt“ geplante Leitlinie,
verabredeten wir mit den neurochirurgischen Kolleg:innen der Arbeitsgruppe
den Vorschlag, die Leitlinie auch als eine Leitlinie der Europäischen
Vereinigung neurochirurgischer Gesellschaften (EANS) zu entwickeln. Wir
glauben, dass die gemeinsame Zusammenarbeit an der Leitlinie den Austausch
zwischen den beiden Disziplinen gefördert hat und die Leitlinie an
Reichweite gewinnt.
Wir hatten beabsichtigt, unterschiedliche Perspektiven und
Herangehensweisen in den Ländern herauszuarbeiten und bei den Empfehlungen
zu berücksichtigen. Durch die Arbeit mit den Kolleg:innen aus den
verschiedenen europäischen Ländern konnten die unterschiedliche
Sichtweisen und Bewertungen in die Formulierung der einzelnen Empfehlungen
einfließen.
Beispielsweise stehen in manchen europäischen Ländern bestimmte
Medikamente nicht zur Verfügung, wie bestimmte Antihypertensiva (z.B.
Clevidipine in Finnland) oder Hämostatika (z.B. Andexanet Alfa in Dänemark
und Norwegen) oder werden nicht verwendet (z.B. Andexanet Alfa in den
Niederlanden).
Wir haben gehofft, dass dieses Herangehen einen positiven Einfluss auf die
Akzeptanz der Leitlinie haben würde. Wenn die Anzahl der Downloads ein
Indikator für Akzeptanz und Qualität ist, scheint dies erreicht worden zu
sein: Die Leitlinie wurde am 23.05.2025 veröffentlicht
(https://journals.sagepub.com/doi/full/10.1177/23969873251340815): nach 10
Tagen lag die Anzahl der Downloads bei knapp 7000 und betrug am 11.06.25
8929.

Die Aktualisierung der Leitlinie wurde lange erwartet, eine Aktualisierung
konnte erst nach über 10 Jahren erfolgen. Weshalb?

Prof. Steiner: An der Leitlinie haben 11 Autorinnen und 14 Autoren aus 12
Ländern mitgearbeitet (Dänemark, Canada, Estland, Finnland, Frankreich,
Deutschland, Norwegen, Portugal, Schweden, Schweiz, Niederlande,
Großbritannien).
Der zeitliche und koordinative Aufwand steigt zweifellos mit der Anzahl
der Autorinnen und Autoren und der Herkunftsländer. Aber es steigt auch
der Input und letztlich die Qualität.

Warum sind so viele Therapiestudien zur Behandlung von Gehirnblutungen
negativ ?

Der springende Punkt ist die Assoziation von Hämatom-Volumen, Zeitpunkt
der Intervention und klinischer Prognose. Wie ist das zu verstehen?
Die Prognose quo ad vitam
•       an Tag 30 beträgt die Sterblichkeit 20% für Volumina bis 30 ml ,
•       30 – 55% für Volumina zwischen 30 und 60 ml und
•       90% für Volumina größer als 60 ml.
Das prognostisch entscheidende Hämatom-Volumen ist abhängig von der Größe
der Nachblutung oder dem Hämatom-Wachstum – oft auch als „Haematoma
Expansion“ bezeichnet. Der Großteil des Hämatom-Wachstums spielt sich bei
den meisten Erwachsenen mit ICB in den ersten 3 Stunden nach Beginn der
ICB ab. Außerdem ist bekannt, dass kleine Volumina eine kleinere
Wahrscheinlichkeit einer Nachblutung haben als große. Daher ist das
vordringliche therapeutische „Target“ der Akutphase der ICB die Reduktion
des Hämatom-Wachstums. Die Hypothese lautet: Reduktion des Hämatom-
Wachstums führt zu Besserung der Prognose.
Die Gründe für das Scheitern vieler RCTs sind, dass die Intervention
häufig zu spät kam - nach 3 Stunden. Zum anderen waren die Blutungen zu
klein oder zu groß. Die positiven RCTs der Jahre 2024/2025 zeichnen sich
durch ein kürzeres Zeitintervall für die Intervention (z.B. INTERACT-4
(Blutdrucksenkung< 2 Stunden) und eine neue Art der Intervention (z.B.
INTERACT-3 (Care Bundle) aus. Bezogen auf neurochirurgische Techniken
ergeben sich weitere Aspekte bzgl. Größe und Lokalisation der Blutung,
angewandter Technik und Zeitintervall.

Warum dauerte die Erarbeitung der Leitlinie so lange ?

Prof. Steiner: Neben den erwarteten Veröffentlichungen von bedeutenden
Therapiestudien war ein weiterer Grund die Methode. Die Leitlinie wurde
auf Basis der Vorgaben der Standard-Arbeitsanweisung (SOP) der
europäischen Schlaganfall-Gesellschaft (ESO) entwickelt.[4] Diese basieren
auf dem Vorschlag der GRADE (Grading of Recommendations, Assessment,
Development and Evaluation) Arbeitsgruppe
(https://www.gradeworkinggroup.org/). Sie ist vor allem durch eine
umfassende systematische Literatursuche, statistische Analyse und einen
Abstimmungsprozess geprägt. Wir konnten zwar auf der Literatursuche der
letzten Leitlinie von 2014 aufbauen, mussten aber die ausführliche Analyse
anhand der GRADE Kriterien durchführen.
Die Leitlinie berücksichtigt primär randomisierte kontrollierte Studien
(RCTs). Nur dort, wo RCTs nicht vorliegen, wurden Meta-Analysen oder
Beobachtungstudien zugelassen, die die in der ESO-SOP vordefinierten
Qualitätskriterien erfüllen mussten.

Die Ergebnisse sind imponierend – eine Literaturrecherche mit 115.647
identifizierten Artikeln, 208 Studien wurden in die Bewertung einbezogen.
Welche Ergebnisse sind besonders wichtig?

Prof. Steiner: Die Leitlinie umfasst sechs Schwerpunkt-Themen:
1.      Allgemeines Management.
2.      Blutdruck – Management.
3.      Thermostatische Therapien.
4.      Neurochirurgische Eingriffe.
5.      Management von Komplikationen.
6.      Sekundärprävention.

Besonders wichtig sind die Ergebnisse in folgenden Bereichen:
•       Blutdrucksenkung-Management
•       Hämostatische Therapien
•       Neurochirurgische Interventionen,
•       Supportive Maßnahmen, insbesondere Care Bundle
Bzgl. des Blutdruckmanagements besteht Einigkeit, dass der Blutdruck
gesenkt werden muss. Das besonders wichtige Ergebnis ist die Benennung
eines Schwellenwerts von systolisch 140 mmHg, unter den der Blutdruck
gesenkt werden sollte. Dies ist anders als in den US-amerikanischen und
den kanadische Leitlinien, die mit einem „Range“ arbeiten, der zwischen
130 und 150 mmHg liegt

Bei hämostatischen Therapien unterscheiden wir drei Szenarien:
•       Blutungen ohne und mit Assoziation mit oralen Antikoagulantien
(OAC)
•       Blutungen in Assoziation unter Einnahme von
Thrombozytenaggregationshemmern
•       Bei den ICB mit Assoziation mit OAC, unterscheiden wir zwischen
Vitamin-K-Antagonisten, Faktor-II-Hemmern (also Dabigatran) und
Faktor-X-Hemmern.
In den entsprechenden Situationen können rFVIIa, Tranexamsäure,
Prothrombin-Komplex-Konzentrat (PPSB) und Andexanet Alfa zu einer
Reduktion des Hämatom-Wachstums führen. Für keines dieser Medikamente
konnte allerdings ein positiver Einfluss auf das funktionelle Outcome
gezeigt werden und durch einige wird das thrombembolische Risiko zum Teil
signifikant erhöht. Das ist der Grund, weshalb zum Thema hämostatische
Therapien ausschließlich Experten-Empfehlungen gegeben werden.

Bei den Neurochirurgischen Eingriffen zeigten ENRICH (minimal invasive
Chirurgie) und SWITCH (dekompressive Hemikraniektomie) einen Vorteil
zugunsten des Eingriffs. Das wichtige Ergebnis ist die m.E. die
Erkenntnis, dass bestimmte Aspekte offenbar eine Rolle beim Erfolg zu
spielen scheinen. Diese sind der Zeitpunkt des Eingriffs, die
neurochirurgische Technik, die Größe und Lokalisation der Blutung. Bei den
supportiven Maßnahmen rückt die Applikation eines Maßnahmenbündels mehr
und mehr in den Vordergrund. Die Anwendung von Care Bundles hat dazu
geführt, dass insbesondere in den USA der Begriff „CODE-ICH“ eingeführt
wurde.

Für welche Interventionen konnten starke Empfehlungen ausgesprochen
werden? Und was bedeutet das für die Patienten?

Prof. Steiner: Es ist wichtig zu verstehen, was starke oder schwache
Empfehlungen im Rahmen des GRADE-Systems bedeuten. Starke Empfehlungen
sprechen wir aus, wenn bei einer Intervention die positiven Effekte im
Vergleich zu den potenziell negativen Effekten klar überwiegen – und es
unwahrscheinlich ist, dass zukünftige Studien daran etwas ändern würden.
Starke Empfehlungen konnten ausgesprochen werden für:
•       Die Behandlung von Patient:innen mit ICB in spezialisierten Stroke
Units, da hierdurch das Risiko von Tod oder Abhängigkeit signifikant
gesenkt wird.
•       Die Senkung des Blutdrucks im Rahmen der Sekundärprävention. Es
wurde klar empfohlen, systolische Blutdruckwerte unter 140 mmHg zu halten.
Aktuell in der Diskussion – mit schwächerer Evidenz oder Expertenkonsens:
•       Die akute Blutdrucksenkung in den ersten Stunden nach ICB: Hier
besteht schwache Evidenz für einen Nutzen bei Patienten mit kleineren
Hämatomen, wenn der systolische Blutdruck innerhalb von 6 Stunden unter
140 mmHg gesenkt wird. Ein zu starker Blutdruckabfall (>70 mmHg vom
Ausgangswert) sollte allerdings vermieden werden.
•       Hämostatische Therapien wie rFVIIa, Tranexamsäure, Andexanet alfa
oder PPSB zeigen zwar eine Reduktion des Hämatomwachstums, konnten aber
keinen eindeutigen positiven Effekt auf das funktionelle Outcome belegen.
Daher wurden hierzu nur Expertenempfehlungen ausgesprochen.
•       Neurochirurgische Interventionen (z. B. minimal invasive
Hämatomevakuation, Dekompression) zeigen erste Hinweise auf einen Vorteil,
insbesondere wenn sie frühzeitig und patientenindividuell angewendet
werden.
Für Patient:innen bedeuten starke Empfehlungen eine klare,
wissenschaftlich fundierte Orientierung. Schwächere Empfehlungen oder
Expertenkonsens geben dennoch wichtige Hinweise für das klinische
Vorgehen, besonders in Situationen, in denen die Evidenzlage noch nicht
eindeutig ist. Entscheidend ist hierbei die individualisierte Entscheidung
basierend auf Zeitfenster, Hämatomgröße, Blutungsort und klinischem
Zustand.

Auch angesichts der erzielten Fortschritte besteht weiterhin ein großer
Bedarf an hochwertigen Studien. Wie kann es noch besser gelingen,
klinische Forschung konsequent in die Versorgung von ICB-Patient:innen zu
integrieren?

Prof. Steiner: Trotz wichtiger Fortschritte besteht weiterhin ein
erheblicher Forschungsbedarf. Besonders in folgenden Bereichen sind
hochwertige Studien notwendig:
•       Validierung des Prinzips der Hämatomreduktion als therapeutisches
Ziel
•       Wirksamkeit und Sicherheit hämostatischer Therapien in
verschiedenen ICB-Konstellationen
•       Effektivität der akuten Blutdrucksenkung hinsichtlich
funktioneller Outcomes
•       Verifikation neurochirurgischer Eingriffe in Abhängigkeit von
Zeitfenster, Lokalisation und Technik
•       Einsatz und Aussagekraft prognostischer Scores, insbesondere über
die Akutphase hinaus
•       Implementierung und Wirkung strukturierter Versorgungskonzepte
(„Care Bundles“), wie sie z. B. im „CODE-ICH“-Ansatz in den USA Anwendung
finden
Wie kann Forschung besser integriert werden?
Ein zentraler Weg ist die konsequente Verzahnung klinischer Versorgung mit
Forschung („Integrierte Forschung“). Hierzu gehören internationale
Plattformen wie Global-ACT, welche Studien multizentrisch in den
klinischen Alltag einbinden. Dabei gilt weiterhin das Prinzip „Time is
Brain“ – Forschung muss früh ansetzen, idealerweise schon in der
prähospitalen Phase. Dies erfordert Strukturen, in denen Patient:innen
möglichst frühzeitig in Studien eingebunden werden können, ohne
Verzögerung der Versorgung.

Für jedes Schwerpunkt-Thema war eine Arbeitsgruppe zuständig. Dabei war
uns eine Mischung von Senior-Wissenschaftler:innen / Senior-
Wissenschaftler:innen und Nachwuchskräften wichtig. Bei den Senior-
Wissenschaftlerrinnen und Senior-Wissenschaftlern handelt es sich
ausnahmslos um internationale Experten im Bereich der Hirnblutungen.
Im Zuge der Arbeit wurden Unterschiede in der Anwendung oder in den
Bewertungen in den verschiedenen europäischen Ländern festgestellt.
Beispielsweise stehen in manchen europäischen Ländern bestimmte
Medikamente nicht zur Verfügung, wie bestimmte Antihypertensiva (z.B.
Clevidipine in Finnland) oder Hämostatika (z.B. Andexanet in Dänemark,
Norwegen) oder werden nicht verwendet (z.B. Andexanet in den
Niederlanden).

Wissenschaftliche Ansprechpartner:
Prof. Dr. Thorsten Steiner, MME, FESO, FEAN
Kontakt: +49 (0) 69 3106 54806
<Diese E-Mail-Adresse ist vor Spambots geschützt! Zur Anzeige muss JavaScript eingeschaltet sein.elberg.de>

Originalpublikation:
1.      Steiner T, Kaste M, Forsting M, et al. Recommendations for the
management of intracranial haemorrhage - part 1: spontaneous intracerebral
haemorrhage. The European Stroke Initiative Writing Committee and the
Writing Committee for the EUSI Executive Committee. Cerebrovascular
Diseases 2006;22:294–316
2.      Steiner T, Al-Shahi Salman R, Beer R, et al. European Stroke
Organisation (ESO) guidelines for the management of spontaneous
intracerebral hemorrhage. Int J Stroke 2014;9:840–855
3.      Steiner T, Purrucker JC, Aguiar de Sousa D, et al. European Stroke
Organisation (ESO) and European Association of Neurosurgical Societies
(EANS) guideline on stroke due to spontaneous intracerebral haemorrhage.
Eur Stroke J 2025;0:23969873251340815
4.      Steiner T, Dichgans M, Norrving B, et al. European Stroke
Organisation (ESO) standard operating procedure for the preparation and
publishing of guidelines. Eur Stroke J 2021;6:Cxxii–cxxxiv