Gesundheit

Enzym blockiert Wächterfunktion gegen unkontrollierte Zellteilung

Wissenschaftler des Universitätsklinikums Carl Gustav Carus Dresden im
Nationalen Centrum für Tumorerkrankungen Dresden (NCT/UCC) haben gemeinsam
mit einem internationalen Forscherteam in Laborversuchen einen bislang
unbekannten Überlebensmechanismus im Zellkern besonders aggressiver
Tumorzellen entschlüsselt. Eine wichtige Rolle hierbei spielt das
proteinspaltende Enzym Caspase 8, das sich ausschließlich bei aggressiven
Krebszellen im Zellkern anreichert. Ließe sich das Enzym an dieser Stelle
chemisch hemmen, wäre es denkbar, verschiedene Krebserkrankungen auch in
fortgeschrittenen Stadien wirkungsvoll zu bekämpfen.

Die Aufdeckung des Mechanismus bietet daher einen vielversprechenden
Ansatz für die Entwicklung neuer zielgerichteter Therapien. Neben dem
schwarzen Hautkrebs (malignes Melanom) und Prostatatumoren konnte der
entsprechende Mechanismus für weitere Tumorarten, darunter
Bauchspeicheldrüsenkrebs, Blasenkrebs, Brustkrebs, Darmkrebs,
Eierstockkrebs, Hodenkrebs, Lungenkrebs, Nierenkrebs und Tumoren des Hirns
nahegelegt werden. Die Ergebnisse der Untersuchung sind am heutigen
Mittwoch (22. Januar 2020) auf der Website des Fachmagazins „Molecular
Cell“ (www.cell.com, DOI 10.1016/j.molcel.2019.12.023) veröffentlicht
worden.

Tumorzellen vermehren sich meist besonders schnell und setzen dabei
Kontrollmechanismen außer Kraft, mit denen der Körper die Teilung kranker
Zellen zu verhindern sucht. Häufig spielen hierbei Mutationen des im
Zellkern enthaltenen Proteins p53 eine Rolle, das eine wichtige
Kontrollfunktion im Zellzyklus ausübt. Gerade in besonders aggressiven
Krebszellen, die bei metastasierenden Tumorerkrankungen wie dem malignen
Melanom eine wichtige Rolle spielen, liegt p53 allerdings zumeist in
seiner funktionsfähigen Normalform vor. Trotzdem kann es seiner
Wächterfunktion offensichtlich nicht nachkommen. Verantwortlich hierfür
ist ein bislang unbekannter Mechanismus, der bewirkt, dass der p53-Spiegel
im Kern besonders aggressiver Krebszellen zu gering ist, um geschädigte
Krebszellen in den programmierten Zelltod – eine Art Selbstmordprogramm
der Zelle – zu treiben.

Eine wichtige Rolle in diesem Mechanismus spielt das Enzym Caspase 8, das
normalerweise nur im Zytoplasma – der den Zellkern umgebenden
Grundsubstanz der Zelle – vorkommt, sich bei aggressiven Krebszellen
jedoch im Zellkern anreichert. „Wir konnten erstmals zeigen, dass Caspase
8 im Zellkern ein spezielles Protein – USP28 – spaltet, das dafür
verantwortlich ist, den p53-Spiegel in Krebszellen mit erhöhter DNA-
Schädigung anzureichern. In der Folge wird p53 zu stark abgebaut und kann
seine Kontrollfunktion nicht mehr ausüben. Zellen mit geschädigter DNA
werden dann nicht mehr in den programmierten Zelltod getrieben, sondern
stattdessen der Zellteilung zugeführt“, erklärt Prof. Dagmar Kulms,
Leiterin des Bereichs „Experimentelle Dermatologie“ des
Universitätsklinikums Carl Gustav Carus Dresden im Nationalen Centrum für
Tumorerkrankungen Dresden (NCT/UCC). „Wie wirkungsvoll dieser Mechanismus
ist, zeigen die schlechten Überlebensraten von Patienten, bei denen sich
eine Anreicherung von Caspase 8 im Zellkern von Tumorzellen nachweisen
lässt. Gerade diese Zellen finden sich oft auch gehäuft in der restlichen
Tumormasse, die sich bei vielen aggressiven Krebserkrankungen der zunächst
erfolgreichen Behandlung entzieht“, sagt Dr. Mads Daugaard vom Vancouver
Prostate Centre (Kanada).

Die Wissenschaftler konnten den Mechanismus im Labor anhand zahlreicher
Zelllinien sowie Patientengewebe für das maligne Melanom und Prostatakrebs
belegen. Zum gleichen Ergebnis führten Untersuchungen an Zelllinien
weiterer Tumorarten, darunter Bauchspeicheldrüsenkrebs, Blasenkrebs,
Brustkrebs, Darmkrebs, Eierstockkrebs, Hodenkrebs, Lungenkrebs,
Nierenkrebs und Tumoren des Hirns.

Besonders vielversprechend ist, dass Caspase 8 nur bei besonders
aggressiven Krebszellen im Zellkern vorkommt und dort das Protein USP28
spaltet. Ließe sich die Interaktion von Caspase 8 und USP28 mit einem
chemischen Wirkstoff hemmen, könnten die aggressiven Tumorzellen künftig
sehr gezielt bekämpft werden. „Dies könnte im Idealfall dazu führen, dass
bei metastasierten Krebserkrankungen, bei denen heutige Tumortherapien
versagen, möglicherweise das Wachstum und die Ausbreitung gestoppt werden
könnten. Der Mechanismus spielt in einer Vielzahl von Krebsarten eine
Rolle. Daher sind unsere Ergebnisse von besonders großer klinischer
Relevanz“, sagt Prof. Stefan Beissert, Direktor der Klinik für
Dermatologie des Universitätsklinikums Dresden. Gemeinsam mit
spezialisierten Chemikern wollen die Wissenschaftler künftig an einem
entsprechenden Wirkstoff forschen.

Veröffentlichung
Ines Müller, Elwira Strozyk, Sebastian Schindler, Stefan Beissert, Htoo
Zarni Oo, Thomas Sauter, Philippe Lucarelli, Sebastian Raeth, Angelika
Hausser, Nader Al Nakouzi, Ladan Fazli, Martin E. Gleave, He Liu, Hans-Uwe
Simon, Henning Walczak, Douglas R. Green, Jiri Bartek, Mads Daugaard and
Dagmar Kulms: Cancer cells employ nuclear caspase-8 to overcome the
p53-dependent G2/M checkpoint through cleavage of USP28
Molecular Cell DOI 10.1016/j.molcel.2019.12.023

Wer bereits einen Schlaganfall erlitten hat, kann das Risiko für einen
weiteren Hirninfarkt durch eine lipidsenkende Therapie mit Statinen
nachweislich reduzieren. Experten der Deutschen Schlaganfall-Gesellschaft
(DSG) empfehlen die regelmäßige Einnahme der Cholesterinsenker zur
Sekundärprävention. Doch wie weit sollte der Cholesterinwert abgesenkt
werden?

Dazu fehlten bisher aussagekräftige Erkenntnisse. Eine aktuelle Studie aus
dem „New England Journal of Medicine (NEJM)“ schließt diese Lücke:
Demzufolge sollte der LDL-Cholesterinwert bei Patienten mit Hirninfarkten
oder kurzen Durchblutungsstörungen des Gehirns, sogenannten TIAs, und
gleichzeitiger Atherosklerose der hirnversorgenden Arterien auf unter
70mg/dl herabgesenkt werden.


Ein Schlaganfall ist ein absoluter medizinischer Notfall. „Ein
Risikofaktor für den Hirninfarkt ist neben Bluthochdruck, Vorhofflimmern,
Rauchen, Übergewicht oder einer Diabetes-Erkrankung auch eine Störung des
Fettstoffwechsels“, sagt Professor Dr. med. Wolf-Rüdiger Schäbitz,
Pressesprecher der DSG. Kritisch hierbei sei vor allem der sogenannte LDL-
Wert. LDL steht für Low Density Lipoprotein und bedeutet Lipoprotein
niederer Dichte. „Hohe LDL-Cholesterin-Konzentrationen im Blut führen zu
Arteriosklerose, also zur Ablagerung von Fettmolekülen in den Arterien.
Werden die Gefäße von den arteriosklerotischen Plaques verstopft, kann es
zu einem Schlaganfall oder einem Herzinfarkt kommen“, erläutert Schäbitz.
Statine senken den LDL-Spiegel und verhindern so einen zweiten
Schlaganfall. Die Medikamente stabilisieren die arteriosklerotischen
Plaques, verbessern im Gehirn die Durchblutung und die Regeneration von
Zellen und Gefäßen und wirken gegen Entzündungen. „Je stärker die Statin-
Wirkung, desto niedriger der LDL-Cholesterin-Wert“, erklärt der Experte.

In Deutschland werden Patienten, die aufgrund von
Fettstoffwechselstörungen und daraus resultierender Arteriosklerose eine
Herz-Kreislauferkrankung oder einen Schlaganfall erlitten haben,
regelmäßig mit Statinen behandelt. Mit diesen Cholesterinsenkern wird der
LDL-Wert im Blut vermindert. Im Gegensatz zum Herzinfarkt, wo dieses schon
längere Zeit bekannt ist, mangelte es bisher beim Schlaganfall jedoch an
Wissen darüber, wo dieser Zielwert liegen sollte.  Die aktuelle NEJM-
Studie liefert hierzu neue Erkenntnisse. „Die Untersuchung zeigt, dass der
LDL-Cholesterinwert von Schlaganfallpatienten mit Atherosklerose, das
heißt mit Verengungen der hirnversorgenden Gefäße, auf unter 70mg/dl
gesenkt werden sollte, um das Risiko für einen erneuten Hirninfarkt
effektiv zu reduzieren“, so Professor Dr. med. Armin Grau, 2. Vorsitzender
der DSG.

Die Studie schloss 2860 Patienten ein. Sie hatten auf Grund einer
Arteriosklerose einen Schlaganfall oder eine vorübergehende
Durchblutungsstörung im Gehirn (transitorische ischämische Attacke, TIA)
erlitten. Um die Frage zu klären, welcher LDL-Spiegel erreicht werden
muss, um weitere Ereignisse zu verringern, wurden die Patienten in der
Studie nach dem Zufallsprinzip in zwei Gruppen eingeteilt. Für Gruppe eins
betrug der Zielwert für das LDL 70mg/dl oder weniger, für Gruppe zwei 90
bis 110mg/dl. Die Behandlung dauerte im Schnitt dreieinhalb Jahre. Nach
dieser Zeit lag der durchschnittliche LDL-Wert in Gruppe eins bei 65mg/dl
und in Gruppe zwei bei 96mg/dl.

„Die Untersuchung zeigte, dass die Patienten mit dem niedrigeren LDL-Wert
deutlich besser vor einem erneuten Schlaganfall geschützt waren“,
resümiert Schäbitz. Nur 8,5 Prozent der Patienten in Gruppe eins, aber
10,9 Prozent in Gruppe zwei hatten der Studie zufolge nach der
intensiveren Behandlung ein schweres Ereignis wie Schlaganfall,
Herzinfarkt, Eingriffe an der Halsschlagader oder am Herzen erlitten oder
waren verstorben. „Diese Ergebnisse zeigen, dass bei Schlaganfall-
Patienten mit atherosklerotischen Gefäßveränderungen in Analogie zu
Herzinfarktpatienten ein Zielwert des LDL von kleiner 70 mg/dl anzustreben
ist, um das Risiko an einem erneuten Schlaganfall oder an schweren Herz-
Kreislaufkrankheiten zu erkranken wirklich zu reduzieren. „Wir raten
Betroffenen dringend, die Medikamente auch wirklich regelmäßig
einzunehmen, denn nur dann können sie Leben retten“, betont Professor
Schäbitz abschließend.