Gesundheit

Seit 30 Jahren forscht Dr. Christine Rohde am Leibniz-Institut DSMZ an
Bakteriophagen, die als intelligente Antibiotika bezeichnet werden
Das Leibniz-Institut DSMZ-Deutsche
Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH in Braunschweig befasst
sich seit über 30 Jahren mit Bakteriophagen – kurz Phagen - und
integrierte die in der Grundlagenforschung bekanntesten in die Deutsche
Phagenbank. Eine längere Zeit verbrachten die Phagen in der DSMZ eher
"wartend", erläutert die renommierte DSMZ-Phagenforscherin Dr. Christine
Rohde. Das Nutzungspotenzial für die Medizin wurde in der westlichen Welt
erst artikuliert, als die Antibiotikakrise als Stichwort in der ersten
Dekade dieses Jahrhunderts immer häufiger auftrat. Phagen (aus dem
Griechischen: Bakterienfresser) sind die häufigste Daseinsform auf unserem
Planeten, so Dr. Rohde. Phagen sind Viren, die Bakterien spezifisch
zerstören können. Die WHO veröffentlichte im Jahr 2014 den ersten
umfassenden globalen Surveillance Report. Dieser Report verdeutlichte das
erschreckende Ausmaß der Verbreitung multiresistenter Bakterien
(Antimikrobielle Resistenz = AMR) und die zu erwartenden, mittlerweile
bekannten, Szenarien der wachsenden AMR-bedingten Sterblichkeitsraten, der
Kostenexplosion im Gesundheitssystem und der Umweltschädigung durch
Einbringung von AMR in die Tiermast.
Die Zeitschiene der Phagen-Ära spiegelt sich in der Sammlung der DSMZ: Um
2005 wurden die Phagen häufiger auf Kongressen thematisiert, ab 2010 kamen
die ersten Journalistenanfragen und Artikel zum Thema Phagen als
Antibiotika-Alternative, informiert Dr. Rohde. Zum Durchbruch in der
Öffentlichkeit in Deutschland kam es im Jahr 2012 durch Artikel in
populären Printmedien und durch die erste TV-Sendung mit DSMZ-Beteiligung.
Seither ist das Interesse an Phagentherapie bei Patienten und Ärzten stark
gestiegen. Die DSMZ weitete in Folge dessen ihre Forschungskapazitäten
durch die Etablierung der Arbeitsgruppe Phagengenomik und -anwendung unter
der Leitung von Dr. Johannes Wittmann aus. Zusammen mit der Arbeitsgruppe
Klinische Phagen und gesetzliche Regulation, geleitet von Dr. Christine
Rohde, bildet sie das Fundament der Phagenforschung an der DSMZ.

Antimikrobielle Resistenz im Fokus der Forschung
AMR-Forschung adressiert neben der Suche nach neuen Antibiotika auch
Bakteriophagen als Ergänzung oder Ersatz von Antibiotika. Phagen werden im
Gegensatz zu den „statischen Drogen/Substanzen“ auch „intelligente
Antibiotika“ genannt. Sie sind die natürlichen Gegenspieler der Bakterien
und können da eingesetzt werden, wo Bakterien unerwünscht sind, also als
Antiinfektiva in der Medizin. Phagen vermehren sich am Infektionsort,
solange ihre passenden „Beutebakterien“ vorhanden sind und zerfallen
danach wieder in ihre Bausteine (Protein und Nukleinsäure). Damit sind sie
selbst-regulierende Antiinfektiva, die zudem spezifisch wirken. Ein Phage
kann spezifisch nur Bakterien einer Art erkennen und zerstören. „Jeder
Mensch trägt eine Unmenge an Phagen in seinem Mikrobiom.“ erläutert
Johannes Wittmann. Diese Phagen im menschlichen Organismus - das Phagom -
übersteigen die Zahl der Bakterien im menschlichen Organismus vermutlich
um das Zehnfache. Erkrankt man an einer bakteriellen Infektion und wendet
Phagen anstelle von Antibiotika an, verschiebt man im Grunde in der
Erkrankung nur das Gleichgewicht zugunsten der passenden Phagen, um den
Überschuss der pathogenen Bakterien zu minimieren oder zu eradizieren
(eliminieren). Phagen haben demzufolge ein großes Potenzial in der AMR-
Forschung und können gegen fast alle Bakterien mit Ausnahme derer, die
einen intrazellulären Lebenszyklus haben, eingesetzt werden. Dazu gehören
beispielsweise die Erreger der Borreliose oder der Tuberkulose.

Wo steht die Phagenforschung an der DSMZ und wie sieht die Zukunft aus?
Nach einer intensiven Vorbereitungsphase startete am Leibniz-Institut DSMZ
im September 2017 mit öffentlicher BMBF-Finanzierung Phage4Cure als erstes
deutsches Projekt mit dem Ziel einer klinischen Studie, in der ein
hochaufgereinigter Phagencocktail inhalativ bei Patienten mit
Bronchiektasen und Mukoviszidose eingesetzt werden soll. In Phage4Cure hat
die DSMZ die Rolle des Forschungs- und Entwicklungsanteils der
Phagenbiologie inne, der im geplanten Zeitfenster innerhalb eines Jahres
abgeschlossen werden konnte. In diesem Pilotprojekt zeigt sich die
Komplexität einer klinischen Studie mit arzneimittelrechtlicher
Herstellung: Phagen als API (aktiver pharmazeutischer Inhaltsstoff) und
dem Zulassungsprozess durch BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und
Medizinprodukte), mit präklinischem Teil und schließlich der Erprobung an
gesunden Probanden. Zurzeit befinden sich die Phagen in der finalen GMP-
Herstellung (GMP = Good Manufacturing Processes) im Fraunhofer ITEM
Braunschweig. Die Präklinik läuft in Kürze im Fraunhofer ITEM Hannover und
in der Charité Universitätsmedizin Berlin an, wo auch die klinische Studie
stattfinden wird, zusammen mit der CRO GmbH, erläutert Phagenforscherin
Rohde.
Ein weiteres öffentlich gefördertes Projekt mit Finanzierung durch den
Gemeinsamen Bundesausschuss und dem Ziel der Phagentherapie ist PhagoFlow:
Hier sollen im Gegensatz zu einer klinischen Studie größere Zahlen
verschiedener Phagen für Patienten mit Wunden der unteren Extremität in
magistraler Anwendung verfügbar werden. Die größere Phagen-Diversität soll
dazu beitragen, für Patienten passgenau individuelle Phagencocktails in
der Klinikapotheke des Bundeswehrkrankenhauses (BW-KrHs) Berlin zu
mischen. Das vorherige "Phagogramm" wird in der Labordiagnostik des BW-
KrHs zeigen, welche Phagen aus dem Sortiment bei einem Patienten-Keim
passen. PhagoFlow hat das Ziel, Phagen in die Versorgungsforschung zu
bringen. Auch hier bearbeitet die DSMZ den Projektanteil der
Phagenbiologie und der Selektion der bestgeeigneten Phagen, die am
Fraunhofer ITEM Braunschweig aufgereinigt und der Klinikapotheke des BW-
KrHs weitergegeben werden. Die klinische Anwendung findet im BW-KrHs
statt, informiert Dr. Rohde.
Zwei weitere, durch industrielle Drittmittel finanzierte Phagentherapie-
Projekte sind erfolgreich an der DSMZ abgeschlossen. Eines davon, mit
einem deutschen Industriepartner, hat das Ziel, nach BfArM-Zulassung ein
Phagenprodukt herzustellen, das denselben Zulassungsweg inklusive
klinischer Studie beinhaltet wie Phage4Cure. Das andere Projekt ist zur
Zeit noch deutlich forschungsgetrieben. Es ist charakterisiert durch
mehrgleisige Teilprojekte und hat namhafte Projektbeteiligte aus Medizin
und Forschung im In- und Ausland. Trotz der bisherigen ermutigenden
Erfolgsrate bei der Bewilligung der genannten Drittmittel-Anträge des
Leibniz-Instituts DSMZ sind in der Realität der Vorhaben doch die langen
Zeiträume des Zulassungsweges und die Komplexität der Projekte deutlich.
Phagen als lebende Entitäten brauchen an manchen Stellen im
Zulassungsprozess andere Betrachtungsweisen. Zum Teil sind sie aber
einfacher: toxisch, mutagen, kanzerogen oder fruchtschädigend sollten sie
nicht sein, dazu kennt unser Organismus diese häufigsten Daseinsformen
viel zu gut und beherbergt sie als Regulativ im eigenen Mikrobiom. „Es ist
sichtbar geworden, dass der Zulassungsweg für Phagen zügiger sein sollte,
dabei ist nicht bekannt, ob im Sinne von top-down ein von vornherein
harmonisierter europäischer Prozess auf EMA-Ebene gewünscht ist oder eine
bottom-up nationale Strategie, die am Ende auf EMA-Ebene harmonisiert
werden soll (EMA = European Medicines Agency).“ erläutert Rohde.

Phagenforschung an der DSMZ während der Corona-Pandemie
Wir befinden uns mitten in der COVID-19-Pandemie und mittlerweile wird die
Pathogenese des SARS-CoV-2-Virus besser verstanden. „Bei allen auf das
Virus fokussierten Anstrengungen darf die Antibiotikakrise aber gerade
jetzt nicht aus den Augen verloren werden, denn an COVID-19 erkrankte
Patienten erleiden leicht eine bakterielle Sekundärinfektion.“, macht Dr.
Christine Rohde deutlich. Das ist umso dramatischer, denn wenn die
verabreichten Antibiotika nicht mehr wirken, können Krankheitsverläufe
unter solchen Ko-Infektionen verschlimmert werden. In einer retrospektiven
COVID-19-Patienten-Kohortenstudie Ende März in Wuhan zu den
Risikofaktoren, die bei COVID-19 bedingten Todesfällen auftraten, wird
berichtet, dass 91 % der klinischen Patienten Antibiotika erhielten (The
Lancet 395).
Die Antibiotikakrise ist längst eine globale Gesundheitskrise und wurde
auch als ökonomische Krise thematisiert (Drug-Resistant Infections: A
Threat to Our Economic Future, The World Bank, 2017). Auch und gerade in
der Pandemie sollten Antibiotika nur limitiert eingesetzt werden:
Europäische Ärzte warnen im Journal Clinical Microbiology and Infection
(April 2020) vor unnötiger Antibiose bei viraler Pneumonie, um den
Antibiotikaeinsatz zu limitieren.
Die Joint Programming Initiative on Antimicrobial Resistance (JPIAMR),
eine globale Plattform mit 28 Mitgliedsländern zur Koordination nationaler
Mittelvergaben, unterstützt transnationale Forschungsaktivitäten in
diversen Strategien zur AMR-Bekämpfung und organisiert aktuell
internationale Experten-Webinare zum Thema AMR-Forschung im Kontext der
COVID-19-Pandemie und künftiger Viruspandemien. Die Initiative warnt vor
einer Verschlimmerung der AMR-Krise, fordert bessere und schnellere
Diagnostik zur Feststellung bakterieller Ko-Infektionen und gezielteren
Antibiotikaeinsatz. JPIAMR fordert ebenfalls Möglichkeiten für die AMR-
Forschung, die Herausforderungen in der COVID-19-Pandemie anzugehen, denn
AMR-Forschung sei mit COVID-19-Forschung eng verwoben und beide sollten
eigentlich voneinander mittels Synergien und Datensammlungen profitieren.
JPIAMR hinterfragt nun, ob Mittelvergabe zu stark auf COVID-19-Forschung
konzentriert wird.
Die Phagenforschung an der DSMZ und die kontinuierliche Erweiterung der
Deutschen Phagenbank führen Dr. Christine Rohde und Dr. Johannes Wittmann
weiter. Denn, so sind sich beide Forschende sicher, die
Grundlagenforschung, die an der DSMZ betrieben wird, bildet eine der
Säulen der Bekämpfung der Antibiotikakrise durch eine auschließliche oder
ergänzende Bakteriophagen-Therapie.

DSMZ-Pressekontakt:
Stabsstelle Presse und Kommunikation des Leibniz-Instituts DSMZ-Deutsche
Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH
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Über das Leibniz-Institut DSMZ
Das Leibniz-Institut DSMZ-Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und
Zellkulturen GmbH ist die weltweit vielfältigste Sammlung für biologische
Ressourcen (Bakterien, Archaeen, Protisten, Hefen, Pilze, Bakteriophagen,
Pflanzenviren, genomische bakterielle DNA sowie menschliche und tierische
Zellkulturen). An der DSMZ werden Mikroorganismen sowie Zellkulturen
gesammelt, erforscht und archiviert. Als Einrichtung der Leibniz-
Gemeinschaft ist die DSMZ mit ihren umfangreichen wissenschaftlichen
Services und biologischen Ressourcen seit 1969 globaler Partner für
Forschung, Wissenschaft und Industrie. Die DSMZ ist als gemeinnützig
anerkannt, die erste registrierte Sammlung Europas (Verordnung (EU) Nr.
511/2014) und nach Qualitätsstandard ISO 9001:2015 zertifiziert. Als
Patenthinterlegungsstelle bietet sie die bundesweit einzige Möglichkeit,
biologisches Material nach den Anforderungen des Budapester Vertrags zu
hinterlegen. Neben dem wissenschaftlichen Service bildet die Forschung das
zweite Standbein der DSMZ. Das Institut mit Sitz auf dem Science Campus
Braunschweig-Süd beherbergt mehr als 73.000 Kulturen sowie Biomaterialien
und hat 198 Mitarbeiter. www.dsmz.de

Über die Leibniz-Gemeinschaft
Die Leibniz-Gemeinschaft verbindet 96 selbständige
Forschungseinrichtungen. Ihre Ausrichtung reicht von den Natur-,
Ingenieur- und Umweltwissenschaften über die Wirtschafts-, Raum- und
Sozialwissenschaften bis zu den Geisteswissenschaften. Leibniz-Institute
widmen sich gesellschaftlich, ökonomisch und ökologisch relevanten Fragen.
Sie betreiben erkenntnis- und anwendungsorientierte Forschung, auch in den
übergreifenden Leibniz-Forschungsverbünden, sind oder unterhalten
wissenschaftliche Infrastrukturen und bieten forschungsbasierte
Dienstleistungen an. Die Leibniz-Gemeinschaft setzt Schwerpunkte im
Wissenstransfer, vor allem mit den Leibniz-Forschungsmuseen. Sie berät und
informiert Politik, Wissenschaft, Wirtschaft und Öffentlichkeit. Leibniz-
Einrichtungen pflegen enge Kooperationen mit den Hochschulen - u.a. in
Form der Leibniz-WissenschaftsCampi, mit der Industrie und anderen
Partnern im In- und Ausland. Sie unterliegen einem transparenten und
unabhängigen Begutachtungsverfahren. Aufgrund ihrer gesamtstaatlichen
Bedeutung fördern Bund und Länder die Institute der Leibniz-Gemeinschaft
gemeinsam. Die Leibniz-Institute beschäftigen rund 20.000 Personen,
darunter 10.000 Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler. Der Gesamtetat
der Institute liegt bei mehr als 1,9 Milliarden Euro. www.leibniz-
gemeinschaft.de