Forschende entwickeln einen bakteriell produzierten Wirkstoff, der die
zelluläre Immunantwort gezielter hemmt, ohne das Abfallsystem der Zelle zu
blockieren

Das Immunoproteasom ist für die zelluläre Immunantwort unerlässlich. Bei
Autoimmunerkrankungen ist es jedoch überaktiv. Bisher gelang es jedoch
nicht, es selektiv zu hemmen, ohne andere Mechanismen der Zelle zu
beeinträchtigen. Nun konnten Forschende um Prof. Helge Bode durch eine
selbst entwickelte Technik die Bildung eines bakteriellen Naturstoffes
manipulieren, so dass ein neuartiger, selektiverer Wirkstoff entsteht. Die
Ergebnisse bereiten damit den Weg für eine gezieltere Hemmung des
Immunoproteasoms.

Bevor das Immunystem Eindringlinge wie Bakterien und Viren bekämpfen kann,
muss es ihre molekulare Gestalt kennen. Dazu nimmt ein zellulärer
Enzymkomplex, das sogenannte Immunoproteasom, den Angreifer auseinander
und präsentiert den Immunzellen seine genaue Struktur.

Greift ein überaktives Immunproteasom fälschlicherweise körpereigene
Strukturen an, kann es zu Immunerkrankungen kommen. Um sie zu regulieren,
suchen Forschende seit langem nach Hemmstoffen gegen das Immunoproteasom.
Dabei muss jedoch sichergestellt sein, dass die anderen Proteasom-
Varianten der Zelle – zum Beispiel solche, die für das zelluläre Recycling
und die Abfallentsorgung notwendig sind – nicht ebenso blockiert werden.
Selektivität der Wirkstoffe ist hier höchstes Gebot, um Nebenwirkungen zu
vermeiden.

Die Arbeitsgruppe von Prof. Helge Bode am Max-Planck-Institut für
terrestrische Mikrobiologie in Marburg forscht seit Jahren daran,
Enzymkomplexe am Reißbrett zu designen und mithilfe der synthetischen
Biologie neue Naturstoffe zu erzeugen.

Bisherige mögliche Kandidaten für Medikamente gegen Immunerkrankungen,
aber auch Antibiotika oder solche gegen Krebs, stammen nicht nur aus der
Stoffgruppe der Peptide (= Eiweiße), sondern auch aus der Gruppe der
langkettigen Fettsäuren, sogenannter Polyketide. Während Peptide meist
durch nicht-ribosomale Peptidsynthetasen (NRPS) produziert werden,
entstehen Polyketide durch Polyketidsynthasen (PKS).

In Zusammenarbeit mit Prof. Dr. Michael Groll (TU München) und Prof. Dr.
Markus Kaiser (Universität Duisburg-Essen) gelang es dem Team, ein Hybrid
aus Peptid und Polyketid zu entwickeln und in wenigen Schritten
zusammenzubauen. „Die von uns entwickelte XUT Technologie nutzt
Schnittstellen, die in sogenannten Thiolierungs- (T) Domänen vorkommen. Da
es diese T-Domänen sowohl in NRPS und PKS gibt, kann man auch beide Sorten
von Enzymen, Peptide und Polyketide, miteinander fusionieren“, erklärt
Leonard Präve, Erstautor der Studie, die online in der Fachzeitschrift
Chem erschienen ist.

Solche Hybride aus NRPS und PKS stellt die Natur auch selbst her. Eine
bestimmte Substanzklasse, die Syrbactine, finden sich z.B. bei Bakterien,
die Pflanzen oder auch Insekten schädigen. Indem Syrbactine das Proteasom
in diesen höheren Organismen hemmen, stirbt die Zelle durch „Verstopfung“
ihrer Abfallentsorgung. Da eben diese Wirkung im Falle von Tumorzellen
wünschenswert ist, gelten Syrbactine als Kandidaten für Krebsmedikamente.

Zwar gibt es bereits Medikamente, die auf der Hemmung des Proteasoms
beruhen, doch gab es jedoch bislang keinen biotechnologischen Zugang zu
einem spezifischen und damit nebenwirkungsarmen Wirkstoff gegen das
Immunoproteasom aus der Klasse der Syrbactine.

„Mit unserer Technik konnten wir die Syrbactine in mehreren Schritten ganz
rational so verändern, dass erstmals ein neuartiger, selektiverer
Hemmstoff gegen das humane Immunoproteasom entsteht“, ergänzt Helge Bode.
Zwar ist der erzeugte Wirkstoff noch nicht selektiv genug, zeigt aber
schon die Richtung auf, wie weitere Varianten nun optimiert werden können,
um Nebenwirkungen zu reduzieren.

Diese sollen in Zukunft am Reißbrett und im hohen Durchsatz erzeugt
werden, um so die besten Varianten für die spezifische Anwendung aussuchen
zu können.

Die erste alleinig federführend von der Deutschen Interdisziplinären
Vereinigung für Intensiv- und Notfallmedizin (DIVI) verantwortete
S3-Leitlinie – Intensivmedizin nach Polytrauma – ist jetzt von der AWMF
veröffentlicht worden. „Es brauchte dringend Handlungsempfehlungen für die
sich an die Akutversorgung anschließende intensivmedizinische Behandlung
von Polytraumapatienten“, betont Prof. Gernot Marx, Direktor der Klinik
für Operative Intensivmedizin und Intermediate Care am
Universitätsklinikum Aachen. Er koordinierte die Leitlinie gemeinsam mit
seinem Kollegen Prof. Frank Hildebrand, Direktor der Klinik für
Orthopädie, Unfall- und Wiederherstellungschirurgie am UK Aachen.

So würde die Versorgung von Schwerstverletzten nach Unfällen aber auch
Kriegsopfern aus der Ukraine die medizinischen Teams vor immer neue
Herausforderungen stellen. „Aber jetzt können wir erstmals validierte
Behandlungsempfehlungen aussprechen, die nicht vor der Tür der
Intensivstation enden “, so Hilfebrand. Mehr als 50 Experten aus 25
Fachgesellschaften waren eingebunden.

Fünf evidenzbasierte Empfehlungen und zahlreiche konsensbasierte sind von
dem großen Expertengremium für die neuen S3-Leitlinie zusammengestellt
worden. Denn vor allem in den Tagen nach dem Ereignis brauchten
schwerverletzte Patienten eine umfassende Intensivtherapie, unterstreicht
Frank Hildebrand. Diese sei selbstverständlich sehr komplex. „Es gibt viel
zu berücksichtigen und es gilt, sich stetig im Behandlungsteam
abzusprechen.“

Leitlinie bietet klare Empfehlungen und klare Handlungsrahmen

Gerne gibt Unfallchirurg Hildebrand ein Beispiel: „Versorgen wir
Traumatologen die Frakturen der langen Röhrenknochen zu früh, riskieren
wir aufgrund einer starken Entzündungsreaktion eine eingeschränkte
Funktion lebenswichtiger Organe beim Patienten. Warten wir aber zu lange,
ist die korrekte Wiederherstellung der gebrochenen Knochen deutlich
erschwert.“ Die Leitlinie zeigt jetzt für diesen Konflikt einen
evidenzbasierten Zeitpunkt auf.

Auch die Möglichkeiten externer Unterstützung ist Thema der S3-Leitlinie.
Denn nicht jede Klinik ist Maximalversorger. „Entsprechend sollte
telemedizinisch Expertise unbedingt abgefragt werden“, erklärt DIVI-Past-
Präsident Gernot Marx. Hierfür notwendige Intensivzentren seien derzeit
deutschlandweit im Aufbau. „Es kann inzwischen aufgrund der Ergebnisse
mehrerer Studien als bewiesen gelten, dass telemedizinische Unterstützung
die Prozesse auf der Intensivstation signifikant verbessert, so dass mit
berechtigtem Optimismus davon auszugehen ist, dass sie sich auch für
Traumapatienten in Zukunft als wertvolle Hilfestellung erweisen wird.“

Hoher Forschungsbedarf mit Fokus auf Polytrauma

Hingegen sei bei der Literaturrecherche aufgefallen, dass es nur
„erschreckend wenige hochwertige Studienergebnisse“ gebe, berichtet
Hildebrand. „So gab es zwar viele Veröffentlichungen, aber keine
spezifischen kontrolliert-randomisierten Studien mit ausschließlichem
Fokus auf Polytraumapatienten.“

So sehen Marx wie Hildebrand einen großen Forschungsbedarf auf dem Gebiet
der intensivmedizinischen Versorgung nach Polytrauma.

Autorenteam aus 25 Fachgesellschaften sichert komplexe
Versorgungssituation

Klare Empfehlungen, klarer Handlungsrahmen: Die neue Leitlinie ist ein
erster Schritt, um die standardisierte, klinische Versorgung von
Polytraumapatienten ab sofort zu verbessern. „Wir haben für die Leitlinie
so viele Experten zahlreicher Fachgebiete an einen Tisch geholt, dass wir
für die Versorgung am Intensivbett einen soliden Leitfaden herausgeben
konnten“, erklären beide Leitlinienkoordinatoren Marx und Hildebrand
unisono. „Jetzt gilt es diese unsere Empfehlungen im Klinikalltag
umzusetzen!“

Krebs zählt zu den häufigsten Todesursachen weltweit. Prof. Dr. Jörg
Mittelstät von der Fakultät Life Sciences der Hochschule Reutlingen
forscht im Projekt  „CAR-AdMATRIX“ an einem verbesserten Herstellverfahren
für Zelltherapeutika zur Behandlung von Krebs.

Krebs zählt zu den häufigsten Todesursachen weltweit. In den letzten
Jahren wurde die chimäre Antigenrezeptor (CAR) -T-Zelltherapie zu einer
wirksamen Behandlungsform für bestimmte Krebserkrankungen, wie
beispielsweise Leukämie, entwickelt. Dabei werden weiße Blutkörperchen,
sogenannte T-Zellen, im Labor so verändert, dass sie spezifisch
Krebszellen angreifen und abtöten können. Die breite Anwendung dieser
Zelltherapien ist aber immer noch eingeschränkt. Zum einen ist die
Herstellung der CAR-T-Zellen sehr aufwendig und kostspielig, zum anderen
können die so hergestellten Zellen ihre Wirkung in Patientinnen und
Patienten oft nicht lange genug entfalten, um einen dauerhaften
Therapieerfolg zu ermöglichen. Neue, programmierbare Biomaterialien
versprechen eine vereinfachte und kostengünstigere Herstellung von
CAR-T-Zell Produkten mit verbesserten therapeutischen Eigenschaften. Daran
forscht Prof. Dr. Jörg Mittelstät im Projekt „CAR-AdMATRIX“, das von der
Carl-Zeiss-Stiftung mit rund 150.000 Euro gefördert wird.

„In unserem Immunsystem haben T-Zellen eine Schlüsselrolle und sind darauf
spezialisiert Krankheitserreger oder entartete Zellen zu beseitigen. Bei
Krebserkrankten versagt diese natürliche Immunabwehr“, so Mittelstät. Bei
der CAR-T-Zelltherapie werden den Patientinnen und Patienten zunächst
Blutzellen entnommen und daraus T-Zellen isoliert. Diese werden im
Anschluss so verändert, dass bestimmte Eiweißmoleküle auf ihrer
Zelloberfläche entstehen, die es den T-Zellen erlauben Krebszellen zu
erkennen und zu eliminieren. Abschließend gehen die modifizierten
Blutzellen zurück zur erkrankten Person. Im besten Fall reicht eine
einzige Behandlung mit CAR-T-Zellen aus, um nachhaltige therapeutische
Effekte zu erzielen.

Derzeit beschränkt sich das Anwendungsgebiet weitestgehend auf B-Zell-
Leukämien, jedoch gibt es internationale Bestrebungen, die CAR-T-Zell-
Therapie auch zur Behandlung anderer Krebsarten und Autoimmunerkrankungen
weiterzuentwickeln. Da für jede behandelte Person ein eigenes
Zelltherapeutikum produziert werden muss, spielt auch das
Herstellverfahren eine übergeordnete Rolle für die Verfügbarkeit und
Wirksamkeit dieser Therapieform. Genau hier setzt das Projekt CAR-AdMATRIX
an: Durch die Verwendung neuartiger Biomaterialien soll die physiologische
Stimulation von T-Zellen im Körper nachempfunden werden. Die
Funktionalität der CAR-T-Zellen soll gesteigert und gleichzeitig das
Herstellverfahren vereinfacht werden. Somit verspricht das Projekt CAR-
AdMATRIX eine bessere und kostengünstigere CAR-T- Zelltherapie. In den
zwei Jahren der Projektlaufzeit sollen Prototypen des Bioprozesses
entwickelt und bewertet werden. Erste Ergebnisse werden voraussichtlich
Ende 2026 veröffentlicht.