Wie seltene Genvarianten den Stoffwechsel beeinflussen

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Studie identifiziert neue Verbindungen zwischen Genen und
Stoffwechselprodukten / Publikation in Nature Genetics

Forscher*innen der Medizinischen Fakultät der Universität Freiburg und der
Universitätsmedizin Greifswald haben in einer neuen Studie herausgefunden,
wie seltene genetische Varianten den menschlichen Stoffwechsel stark
beeinflussen und zu Stoffwechselerkrankungen beitragen können. Die Studie,
veröffentlicht im Fachjournal Nature Genetics am 2. Januar 2025, verbindet
Genomanalysen mit umfassenden Messungen von Stoffwechselprodukten im
Blutplasma und Urin. Die Forscher*innen identifizierten dabei 192
signifikante Verbindungen zwischen einzelnen Genen und
Stoffwechselprodukten, von denen viele bisher unbekannt waren. Diese
Ergebnisse wurden dann in umfassende digitale Modelle des menschlichen
Stoffwechsels integriert und erlauben so wichtige Rückschlüsse auf die
mögliche Entstehung von Krankheiten.

„Unsere Studie liefert neue Erkenntnisse darüber, welche Gene eine Rolle
in bestimmten Stoffwechselwegen spielen und wie genetische Variationen zu
gesundheitlichen Problemen führen können. Mit diesem Verständnis können
wir Stoffwechselerkrankungen besser verstehen und neue
Behandlungsmöglichkeiten erforschen“, sagt Prof. Dr. Anna Köttgen, Co-
Leiterin der Studie und Direktorin des Instituts für Genetische
Epidemiologie am Universitätsklinikum Freiburg. Köttgen ist auch Mitglied
des Exzellenzclusters CIBSS - Centre for Integrative Biological Signalling
Studies der Universität Freiburg ist. Die Studie entstand unter anderem im
Rahmen der von der Deutschen Forschungsgemeinschaft geförderten
Sonderforschungsbereiche 1453 „NephGen“ und SFB 1597 „Small Data“ der
Universität Freiburg.

Seltene Genvarianten im virtuellen Ganzkörpermodell analysiert

Im Rahmen der Studie wurde Gewebe von mehr als 4.700 Teilnehmer*innen der
deutschen GCKD-Studie (German Chronic Kidney Disease) genetisch
untersucht. Im Gegensatz zu bisherigen Studien, die sich auf häufig
vorkommende Genvarianten konzentrieren, wurde nun der Einfluss seltener
genetischer Varianten auf insgesamt 2.690 verschiedene
Stoffwechselprodukte (Metaboliten) in Blutplasma und Urin analysiert. Die
Forscher*innen identifizierten dabei 192 Verbindungen zwischen Genen und
Metaboliten. „Die Möglichkeit mit computergestützten, digitalen
Nachbildungen des menschlichen Körpers wichtige Stoffwechselprozesse
abbilden zu können, erlaubt uns die Auswirkungen von genetischen Varianten
auf den menschlichen Stoffwechsel besser verstehen zu können“, sagt Co-
Studienleiter Prof. Dr. Johannes Hertel, W1 Tenure Track Professor für
Systemmedizin an der Universitätsmedizin Greifswald.

Kleine Veränderungen mit schwerwiegenden Folgen

Eines der neu entdeckten Gene spielt eine wichtige Rolle im
Sulfatstoffwechsel. Ist dieser aufgrund einer Mutation des Gens gestört,
kann dies mit einem erhöhten Risiko für muskuloskelettale Erkrankungen,
zum Beispiel Wachstumsstörungen und einem erhöhten Risiko für
Knochenbrüche, einhergehen. „Wir konnten außerdem die Zusammenhänge
zwischen bereits bekannten Verbindungen von Genen und
Stoffwechselprozessen validieren und ergänzen“, sagt die Erstautorin der
Studie Nora Scherer vom Institut für Genetische Epidemiologie des
Universitätsklinikums Freiburg. So gewann das Forschungsteam
beispielsweise neue Erkenntnisse zur Rolle eines Gens, das bereits mit der
Stoffwechselstörung Hartnup-Syndrom, die die Aufnahme und Nutzung
bestimmter Aminosäuren hemmt, in Verbindung gebracht wurde. „Diese
Erkenntnisse eröffnen neue Möglichkeiten zur Erforschung von
diagnostischen Markern für eine Vielzahl von Stoffwechselstörungen“, sagt
Köttgen.