Wie das Element Bor hilft, wichtige Proteine für neue Krebstherapien herzustellen

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Schwerlösliche Proteine verklumpen leicht und liessen sich bisher im Labor
nicht automatisiert herstellen. ETH-Chemiker:innen haben jetzt einen Weg
gefunden, um auch schwerlösliche Proteinteilstücke automatisiert zu
vollständigen Proteinen zu verknüpfen.

Der Schlüssel zum Erfolg war eine Bor-haltige Verbindung, die
Proteinfragmente viel schneller und damit auch in kleinen Konzentrationen
verknüpft. Die Methode eröffnet zahlreiche neue Möglichkeiten für gezielte
Krebstherapien oder um nicht-natürliche Aminosäuren in die Proteine
einzubauen.

Viele für die moderne Medizin und Wissenschaft wichtige Proteine sind nur
schlecht löslich. Dazu gehören beispielsweise zahlreiche Antikörper oder
alle in den Zellmembranen verankerten Rezeptoren, auf die rund 60 Prozent
der aktuellen medizinischen Wirkstoffe zielen. Überschreitet die
Konzentration dieser Proteine einen gewissen Schwellenwert, verklumpen sie
und verlieren ihre Funktionen.

Das Verklumpen verunmöglicht es, diese Moleküle im Labor automatisiert
herzustellen. Da bei der Proteinproduktion mit spezialisierten
Syntheserobotern immer mehrere Teilstücke zu einem vollständigen Protein
verknüpft werden müssen, reicht meist sogar ein einzelnes schwerlösliches
Proteinsegment, um die Herstellung zu blockieren. Die bisher bekannten
Methoden, mit denen Chemiker:innen Proteinteilstücke verknüpfen,
funktionieren nämlich nur, wenn diese in vergleichsweise hohen
Konzentrationen gelöst vorliegen.

Wissenschaftler unter der Leitung von Jeffrey Bode, Professor am
Laboratorium für organische Chemie der ETH Zürich, haben jetzt einen Weg
gefunden, über den sich auch schwerlösliche Proteinteilstücke zu
funktionierenden Proteinen verknüpfen lassen. Sie machten sich dabei die
speziellen Eigenschaften einer chemischen Verbindung zunutze, die das
Element Bor enthält.

Langsame Kohlenstoffchemie setzt Konzentrationsgrenzen

Der grosse Unterschied der ETH-Methode zu den herkömmlichen
Vorgehensweisen besteht in der Geschwindigkeit der Verknüpfungsreaktion.
Während die Biochemie in den Zellen von Lebewesen dank Enzymen sehr
schnell abläuft, müssen derartige Reaktionen im Labor in der Regel
stundenlang gerührt werden.

Diese Langsamkeit beschränkt auch den Konzentrationsbereich, in dem
Chemiker:innen die Reaktionen im Labor nutzen können. Denn je langsamer
eine Reaktion abläuft, desto höher muss die Konzentration der reagierenden
Stoffe sein, damit sie planmässig funktioniert. Die neue
Verknüpfungsmethode von Bodes Gruppe läuft jedoch rund 1000-mal schneller
ab und funktioniert deshalb auch bei 1000-mal kleineren Konzentrationen.

Bor eröffnet neue Möglichkeiten

Die Beschleunigung der Reaktion gelang, indem die ETH-Chemiker:innen Bor-
Atome in die Kohlenstoff-basierten Moleküle eingeführt haben. Diese kommen
in natürlichen Molekülen nicht vor.

Das Halbmetall tanzt mit seinen Eigenschaften in vielerlei Hinsicht aus
der Reihe. Verbindet es sich mit Metallen, sorgt es für äusserst harte und
hitzebeständige Metalllegierungen. Mit den Nichtmetallen Kohlenstoff,
Sauerstoff oder Stickstoff lässt es sich hingegen im Labor zu Molekülen
mit oft ungewöhnlichen Reaktionseigenschaften verbinden. Der Japaner Akira
Suzuki und der US-Amerikaner Richard Heck haben 2010 für die Entwicklung
von Bor-basierten Kupplungsreaktionen zur Labor-Synthese von Naturstoffen
den Nobelpreis für Chemie erhalten.

Bode erklärt: «In der Elektronenhülle des Halbmetalls Bor gibt es einen
freien Platz, den Nichtmetalle nicht haben. Über diese ‹Lücke› können
Elektronen von Nichtmetallen Bindungen eingehen. Das eröffnet zusätzliche
Reaktionsmöglichkeiten. Und diese Reaktionen laufen häufig auch
aussergewöhnlich schnell ab.»

Steiniger Weg zum Säureschutz

2012 hat Bodes Forschungsgruppe erstmals gezeigt, dass eine
Kohlenstoffverbindung, in der Bor mit Fluor zu einer neuartigen chemischen
Gruppe kombiniert war, Proteinteilstücke ausgesprochen schnell und
zuverlässig verknüpfen kann. Diese Verbindung war jedoch gegenüber starken
Säuren nicht stabil. Deshalb konnte sie nicht in der automatisierten
Synthese eingesetzt werden.

Damit die empfindliche Bor-Verbindung die harten Bedingungen im
Laborroboter überstehen konnte, benötigte sie eine schützende chemische
Verpackung. Der Weg dazu war jedoch steinig. Vier Jahre lang testeten die
Forscher verschiedene Strategien – meist erfolglos.

Der Durchbruch gelang schliesslich durch Zufall, als ein Doktorand einen
Weg prüfte, von dem das Team glaubte, dass er nicht funktioniert. Die
daraus entwickelte Schutzverbindung nimmt die Bor-Gruppe nun von drei
Seiten «in die Zange». So kann sie während der Herstellung der Proteine
nicht durch die Säuren zersetzt werden.

Bode betont: «Derart grundlegende Forschung, bei der wir ohne Aussicht auf
Erfolg in ein unbekanntes wissenschaftliches Terrain vorstossen können,
ist nur dank ungebundenen Mitteln des Schweizerischen Nationalfonds und
der ETH möglich.»

Nicht-natürliche Aminosäuren und Krebstherapien

Dank der ETH-Methode können nun verklumpungsanfällige Antikörper,
Proteinmedikamente oder medizinisch wichtige Membranproteine mit
Laborrobotern hergestellt werden.

Dazu kommt, dass sich an jeder gewünschten Position von schwerlöslichen
Proteinen auch nicht-natürliche Aminosäuren mit speziellen Eigenschaften
einführen lassen. Diese Bausteine können Chemiker:innen beispielsweise
gezielt in ein Protein einbauen, wenn sie ihn an einer bestimmten Stelle
mit einem Wirkstoff verbinden möchten. Auf diese Weise hergestellte
Antikörper-Wirkstoff-Verbindungen werden unter anderem in Krebstherapien
verwendet, die gesundes Gewebe nicht schädigen.

Wie die Methode in der Klinik zum Einsatz kommen wird, steht noch nicht
fest. Bode selbst hat 2020 das ETH-Spin-off Bright Peak Therapeutics
mitgegründet, welches die in seiner Forschungsgruppe entwickelten
Technologien nutzt, um Immuntherapien zur Bekämpfung von Krebs zu
entwickeln. Ein erstes Therapeutikum wird bereits klinisch erprobt. Die
neue, Bor-basierte Methode könnte helfen, die Produktpipeline des Spin-
offs weiter auszubauen.

Wissenschaftliche Ansprechpartner:
Prof. Dr. Jeffrey W. Bode, ETH Zürich,+41446332103,
bode(at)org.chem.ethz.ch

Originalpublikation:
Schilling PE, Steiner S, Bode JW: Zwitterionic organoboron complexes for
overcoming the concentration barrier in chemical protein synthesis.
Science 2026, 391: 598, DOI:10.1126/science.aea7511