Magdeburger Forschungsteam findet Angriffspunkt für resistente Leukämiezellen
Eisenabhängiger Zelltod eröffnet neue therapeutische Perspektiven bei
schwer behandelbarer chronischer Leukämie.
Ein interdisziplinäres Forschungsteam der Universitätsmedizin Magdeburg
hat eine bislang wenig beachtete Schwachstelle im Stoffwechsel von Zellen
der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) identifiziert. CLL ist die
häufigste Form von Blutkrebs im Erwachsenenalter.
Die Ergebnisse,
veröffentlicht im Fachjournal Signal Transduction and Targeted Therapy,
könnten künftig dazu beitragen, neue Behandlungsstrategien für
Patientinnen und Patienten zu entwickeln, bei denen bisherige Therapien
nicht mehr ausreichend wirken. Die Studie wurde unter der Leitung der
Universitätsklinik für Hämatologie, Onkologie und Zelltherapie Magdeburg
durchgeführt und entstand in enger Zusammenarbeit mit nationalen und
internationalen Partnergruppen aus Zürich, Rotterdam, Düsseldorf,
Regensburg, Erlangen und Heidelberg.
In den vergangenen Jahren haben zielgerichtete Therapien die Behandlung
der CLL deutlich verändert. „In Magdeburg behandeln wir Patientinnen und
Patienten mit CLL heute in den meisten Fällen vollständig ohne klassische
Chemotherapie“, erklärt Prof. Dr. med. Dimitrios Mougiakakos, Direktor der
Klinik für Hämatologie, Onkologie und Zelltherapie Magdeburg. Dennoch
entwickeln einige Betroffene im Krankheitsverlauf Resistenzen gegenüber
diesen Therapien. Die Erkrankung schreitet dann weiter fort, was den
Bedarf an neuen, biologisch begründeten Therapieansätzen verdeutlicht.
Eisen als Achillesferse der Leukämiezelle
Die aktuelle Untersuchung zeigt, dass bestimmte CLL Zellen empfindlich auf
einen speziellen Vorgang reagieren, der „Ferroptose“ genannt wird. Dabei
handelt es sich um eine Form des Zelltods, die vom Eisenstoffwechsel der
Zelle abhängt und durch schädliche chemische Reaktionen sowie
Veränderungen im Fettstoffwechsel ausgelöst wird. „Unsere Daten zeigen
erstmals systematisch, dass Leukämiezellen grundsätzlich sehr anfällig für
diesen Mechanismus sind“, erklärt Dr. rer. nat. Martin Böttcher, Leiter
des Forschungslabors. „Damit ergibt sich ein klarer therapeutischer
Angriffspunkt, der unabhängig von den klassischen
Selbstzerstörungsprozessen der Zelle ist.“
Gleichzeitig zeigt die Studie jedoch auch, warum dieser Zelltod in der
Realität häufig nicht effektiv greift. Leukämiezellen halten sich
bevorzugt im Knochenmark und in den Lymphknoten auf. Dort werden sie durch
ihre Umgebung, das sogenannte Tumormikromilieu, geschützt. „Dieses Umfeld
wirkt wie ein Schutzschild“, erklärt Böttcher. „Es hilft den CLL-Zellen,
schädliche chemische Reaktionen abzufangen, die normalerweise zur
Ferroptose – also zum Absterben der Zellen – führen würden. So können die
Zellen länger überleben und Therapien besser standhalten.“
Zusätzliche Schwachstelle im Fettstoffwechsel
Besonders bedeutsam ist ein weiteres Ergebnis der Studie: Gerade die CLL-
Zellen, die besonders widerstandsfähig sind und häufig genetische
Veränderungen mit ungünstiger Prognose aufweisen, zeigen zugleich eine
Schwachstelle im Fettstoffwechsel.
„Wir konnten zeigen, dass diese resistenten Leukämiezellen eine
spezifische Verwundbarkeit im Umgang mit bestimmten Fettsäuren haben“,
sagt Prof. Mougiakakos. „Über diesen Angriffspunkt lässt sich die
Ferroptose wieder gezielt verstärken – auch in Kombination mit bereits
etablierten zielgerichteten Therapien. Das könnte insbesondere für
Patientinnen und Patienten mit schwer behandelbarer oder hochriskanter CLL
neue Behandlungsoptionen eröffnen.“
Die Ergebnisse beruhen auf einer Kombination aus Untersuchungen an Proben
von Patientinnen und Patienten, Laborversuchen sowie Tiermodellen. Durch
diese verschiedenen Ansätze konnten die zentralen Befunde umfassend
überprüft und bestätigt werden. Zudem wurden die Ergebnisse in enger
Zusammenarbeit mit mehreren nationalen und internationalen
Forschungsgruppen validiert. „Dass wir diese Mechanismen über
unterschiedliche Modelle und an verschiedenen Standorten hinweg konsistent
nachweisen konnten, unterstreicht die Belastbarkeit der Ergebnisse und
ihre klinische Bedeutung“, betont Prof. Mougiakakos.
Auf Grundlage dieser Arbeit prüfen die Magdeburger Forschenden nun, wie
sich die neuen Erkenntnisse in konkrete Behandlungsansätze überführen
lassen. Ziel ist es, ferroptosebasierte Strategien vor allem für
therapieresistente und genetisch ungünstige CLL-Formen weiterzuentwickeln.
Bevor solche Ansätze im klinischen Alltag eingesetzt werden können, sollen
ihre Wirksamkeit sowie mögliche Nebenwirkungen sorgfältig in klinischen
Studien untersucht werden.
Die Arbeit wurde unterstützt durch den EHA Kick off Grant, die Wilhelm-
Sander-Stiftung sowie durch die Deutsche Krebshilfe.
Abb.: Die stilisierte Abbildung zeigt zwei CLL-Zellen (lila Sphären), die
von feuerartigen Bällen als Symbol für Eisen geschädigt werden. Die rechte
Zelle zeigt eine genetische Version der Leukämiezelle, die durch die
Ferroptose direkt geschädigt wird. Die linke Zelle stellt eine genetische
Version dar, die durch ihre Mutation einen Schutz erhält (transparentes
Schutzschild). Dieser Schutz kann durch etablierte Therapeutika brüchig
werden. Um diese resistente Zelle wickeln sich zusätzlich rote Schlingen,
die bestimme Fettsäuren darstellen, welche zu einer höheren
Ferroptoseanfälligkeit führen.
Foto: Laborleiter Dr. Martin Böttcher (links) und Prof. Dr. Dimitrios
Mougiakakos, Direktor der Universitätsklinik für Hämatologie, Onkologie,
Zelltherapie Magdeburg. Fotografin Melitta Schubert
Wissenschaftliche Ansprechpartner:
Prof. Dr. med. Dimitrios Mougiakakos, Direktor der Universitätsklinik für
Hämatologie, Onkologie, Zelltherapie Magdeburg, Email:
Dr. rer. nat. Martin Böttcher, Laborleiter, Universitätsklinik für
Hämatologie, Onkologie, Zelltherapie, martin.bö
Originalpublikation:
Immunoglobulin heavy-chain status and stromal interactions shape
ferroptosis sensitivity in chronic lymphocytic leukemia; Signal
Transduction and Targeted Therapy volume 11, Article number: 3 (2026);
DOI: https://www.nature.com/article
